Plaquettes et pathologies vasculaires

Marie-Christine Alessi

A la suite d’une lésion d’un vaisseau sanguin, les plaquettes sanguines se lient à la paroi du vaisseau endommagé afin d'éviter une perte excessive de sang. En situation pathologique, elles sont à l’origine d’une thrombose pouvant entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Depuis 2009, notre équipe s’intéresse aux mécanismes moléculaires des pathologies plaquettaires d’origine génétique et vise à mieux comprendre ces pathologies en identifiant de nouveaux gènes à l’origine de ces pathologies, en améliorant nos connaissances sur l’activation des plaquettes, en développant de nouveaux  outils d’exploration et en étudiant le rôle de la protéolyse dans les fonctions plaquettaires. Nous avons mis en évidence pour la première fois des variations de RASGRP2 comme cause importante de dysfonction plaquettaire conduisant à des saignements sévères.Les plaquettes des patients porteurs de variants de RASGRP2 représentent des outils uniques pour l’étude des voies de régulation de l’activation plaquettaire. L’étude de ces plaquettes nous a permis de mettre en évidence une voie de  signalisation inhibitrice de l’agrégation qui est dépendante d’une Protéine kinase C. Nous travaillons à caractériser cette voie dans le but d’identifier de nouvelles stratégies de modulation de la réactivité plaquettaire. Parallèlement, nous avons caractérisé les effets sur la production plaquettaire de variants des gènes ETV6 et FLI1 codant pour deux facteurs de transcription exprimés par les cellules précurseurs des plaquettes. Notre travail vise à approfondir les effets de ces mutations en appliquant des méthodes d’étude de l’interaction protéines/ADN et de l’expression génique. BACE1 est l'enzyme qui clive le précurseur du peptide amyloide. BACE1 et certains de ses substrats sont exprimés dans les plaquettes sanguines. L'expression de BACE1 plaquettaire a été proposée comme un marqueur de la maladie d'Alzheimer mais le rôle de BACE1 dans la réactivité plaquettaire, et plus largement dans la biologie des plaquettes, n'a jamais été exploré. Le groupe propose d'évaluer le rôle de BACE1 plaquettaire en étudiant l'impact de son inhibition et/ou absence sur l'agrégation des plaquettes et sur la demi-vie plaquettaire.

Principales publications de ces dernières années

Mots clés: plaquettes, thrombopathies, thrombopénies, protéolyse, signalisation

Dépôts de graisse ectopique et complications vasculaires

Anne Dutour & Bénédicte Gaborit

Ce thème de recherche porte sur l’étude des liens entre obésité, diabète de type 2 et risque cardiovasculaire au travers de l’étude des dépôts de graisse ectopiques. En effet, face à ce problème de santé publique qui a atteint des chiffres pandémiques, il est prioritaire d’identifier les patients qui vont faire des complications vasculaires, faisant toute la gravité du pronostic de ces maladies.

 Nos objectifs sont de  développer des outils d’imagerie non invasifs et pertinents pour quantifier la graisse ectopique chez l’obèse sévère. En effet, l’examen clinique est peu informatif, et les évaluations paracliniques conventionnelles sont souvent prises à défaut. Nous avons déjà mis au point de nouvelles méthodes de quantification de la graisse ectopique chez le sujet obèse en IRM (volume de graisse épicardique, contenu en triglycérides intra-organe, métabolisme énergétique cardiaque) et nous étudions comment améliorer ces méthodes à l’aide de nouvelles technologies (IRM à haut champ) en collaboration avec le CEMEREM et le CRMBM du Dr Bernard. Nous étudions également les caractéristiques morpho-fonctionnelles, sécrétoires de la graisse ectopique cardiaque, afin d’identifier de nouvelles bases moléculaires de l’accumulation préférentielle de graisse au niveau cardiaque et péri-coronaire. Notre hypothèse consiste à proposer un effet paracrine du tissu adipeux épicardique sur les tissus adjacents et nous utilisons des modèles in vivo afin de mieux caractériser le phénotype de cette graisse. Enfin nous sommes associés à un projet européen ayant pour but d’identifier par une approche multiomique la spécificité de la cardiomyopathie diabétique.

Un autre axe de recherche porte sur la sécurité cardiovasculaire et microangiopathique des traitements antidiabétiques avec en particulier l’impact des agonistes du récepteur au GLP-1 et des inhibiteurs du sodium glucose transporteur 2 sur les dépôts de graisses ectopiques et sur les complications vasculaires (cardiopathie, rétinopathie diabétique, angiogénèse). Nous travaillons à identifier les miRNA circulants et les cellules immunitaires qui caractérisent les patients qui vont développer des complications rétiniennes et vasculaires, et nous développons des approches translationnelles pour faire de la médecine personnalisée et de précision. Notre but est de développer de nouveaux biomarqueurs de la rétinopathie diabétique, afin de prévenir cette complication grave souvent responsable de cécité.

Principales publications de ces dernières années

Mots-clés : tissu adipeux épicardique, diabète de type 2, obésité, cardiomyopathie, rétinopathie, dépôts de graisse ectopique, imagerie par résonance magnétique