Equipe 2

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Thrombose plaquettes et désordres vasculaires

Responsables
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Marie-Christine Alessi

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Pierre Morange

Composition de l’équipe

Nouvelles voies physiopathologiques de la thrombose, du translationnel au fondamental

Pierre Morange

Ce thème vise à identifier de nouvelles voies physiopathologiques de l’hémostase et de la thrombose veineuse (TV). Nous utilisons des stratégies omiques dans le cadre de larges cohortes de patients. A ces cohortessont adossées des biobanques permettant l'analyse de marqueurs plasmatiques et génétiques. La réalisation d’une étude pangénomique a permis d'identifier de nouveaux gènes associés au risque de TV, n'appartenant pas aux voies classiques ouvrant ainsi la voie à la découverte de nouvelles pistes physiopathologiques. D’autres approches omiques sont en cours dans le cadre de réseaux nationaux et internationaux.

Au plan fondamental nous caractérisons les nouvelles voies identifiées et focalisons notre recherche sur le rôle de protéolyses transmembranaires encore jamais explorées  dans la régulation de l’hémostase et la thrombose.

Nous étudions  la protéine CTL2 (choline transporter-like 2) et notamment son interaction avec le facteur willebrand en conditions dynamiques mais également grâce à des modèles d’inflammation et de thrombose in vivo. Ce projet est notamment soutenu par un programme jeune chercheur de l’ANR. Parallèlement, nous avons identifié le rôle protecteur de la molécule inflammatoire LIGHT (TNFSF14) dans le développement de l’athérosclérose et dans les complications thrombotiques qui y sont associés. Nous travaillons maintenant à déchiffrer les mécanismes moléculaires sous-jacents en étudiant le rôle de LIGHT sur la thrombogénicité des plaques d’athérome et la réactivité plaquettaire.

Nous nous intéressons aux protéases responsables des clivages des protéines exposées à la surface des cellules en étudiant différents aspects de leur régulation (synthèse, trafic cellulaire, maturation, activation, organisation membranaire...) et les impacts de leur régulation sur les clivages de leurs substrats. Une attention particulière est portée aux conséquences biologiques et physiopathologiques de ces régulations. La thrombomoduline (TM) est une protéine transmembranaire, exprimée à la surface des cellules endothéliales vasculaires, qui possède des propriétés antithrombotiques. La TM a été identifiée comme un substrat de la protéase à sérine intramembranaire Rhomboïde-like-2 (RHBDL2). Nous étudions la régulation du clivage de TM par RHBDL2 dans l'endothélium vasculaire et les conséquences de ce clivage.

L’ensemble de ces travaux représente une opportunité unique de comprendre de nouveaux mécanismes des maladies thrombotiques afin de pouvoir améliorer à terme nos moyens de diagnostic et de traitement des patients souffrant de TV

Mots clés: Thrombose, hémostase, physiopathologie, protéolyse, CTL2, Thrombomoduline TNFSF14/LIGHT