Equipe 1

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Micronutrition humaine

Responsable
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Patrick Borel

Composition de l’équipe


Biodisponibilité : de l’aliment à la phase postprandiale 

Emmanuelle Reboul

Les travaux menés dans le cadre de la thématique « Biodisponibilité » explorent les différentes étapes (de la digestion à la production de chylomicrons) et les différents facteurs (les apports alimentaires lipidiques et non lipidiques, la matrice alimentaire, les hormones, les facteurs circulant comme les acides gras libres, les variations génétiques, les rythmes circadiens, les traitements médicamenteux et la chirurgie bariatrique) qui régissent l’absorption et le métabolisme postprandial des lipides, du glucose et des micronutriments lipidiques

Facteurs qui modulent la bioaccessibilité des micronutriments lipidiques

Patrick Borel, Charles Desmarchelier & Emmanuelle Reboul

L’efficacité absorption des micronutriments lipidiques peut être très faible (quelques % de la dose ingérée), et est très variable car affectée par de nombreux facteurs (matrice alimentaire dans laquelle ils sont ingérés, interactions avec les macronutriments, capacités d’absorption liées à l’individu…). Deux points clés de l’absorption des micronutriments sont: leur extraction de la matrice alimentaire, et leur incorporation dans les micelles (bioaccessibilité) qui permettent leur transport jusqu’aux entérocytes. Notre équipe est reconnue internationalement pour ses travaux sur ce sujet. Nous avons récemment étudié la stabilité de ces composés dans l’environnement acide et pro-oxydant du tube digestif, les mécanismes physico-chimiques qui gouvernent leur micellisation, et l’effet de la matrice alimentaire sur leur micellisation.

Mots clés : bioaccessibilité, digestion, matrice alimentaire, micelles, tube digestif.
Principales publications de ces dernières années

Biodisponibilité des micronutriments lipidiques et alimentation durable

Patrick Borel & Emmanuelle Reboul

Les régimes alimentaires durables sont protecteurs de l'environnement, économiquement équitables et abordables, mais aussi culturellement acceptables, nutritionnellement adéquats, sûrs et sains. L'offre alimentaire actuelle n’a pourtant rien de durable: elle n'a pas permis de combattre la malnutrition et la mauvaise alimentation, et elle reste une cause majeure de menaces environnementales. Une partie du travail de l’équipe consiste donc à identifier de nouvelles sources de micronutriments lipidiques qui pourraient être compatibles avec une alimentation durable (i.e. enrichissement des végétaux en micronutriments lipidiques par exposition à des stress lumineux (UV-C) ou hydrique, enrichissement d’insectes en micronutriments lipidiques tout en valorisant les déchets végétaux de l’industrie agro-alimentaire).

Certaines matrices alimentaires « durables », comme les légumineuses et les sources de protéines végétales au sens large, sont aussi vectrices de composés (polyphénols, phytates, saponines, etc.) qui peuvent altérer la biodisponibilité des micronutriments lipidiques. Nous étudions donc les interactions entre les composés de ces matrices et les micronutriments lipidiques pour proposer des solutions diététiques et technologiques afin de palier à ces effets.

Cette partie de notre travail est réalisée en dosant les micronutriments lipidiques de différents sources alimentaires, en évaluant leur bioaccessibilité grâce à un modèle de digestion in vitro, et en validant ces résultats par des mesures de biodisponibilité chez le rongeur et chez l’homme (études cliniques).

Principales publications de ces dernières années
Mots clés : légumineuses, protéines végétales, insectes, environnement, durabilité.

Mécanismes du transport intestinal des micronutriments lipidiques

Emmanuelle Reboul

Les mécanismes moléculaires de l’absorption intestinale des vitamines liposolubles et des caroténoïdes restent mal connus.
Nous cherchons à évaluer comment les composés de l’alimentation (acides gras, composés phénoliques…) peuvent moduler le transport des micronutriments au travers de l’entérocyte.
Nous cherchons également à identifier les transporteurs membranaires de micronutriments lipidiques et à évaluer leur contribution respective vis-à-vis de l'absorption de leurs différents ligands. C’est ainsi que des transporteurs du cholestérol ont été impliqués dans l’absorption des vitamines D, E, K et de certains caroténoïdes.

Enfin, nous avons récemment montré que l’intestin n’est pas uniquement une porte d’entrée des micronutriments dans l’organisme. Il peut en effet également limiter l’absorption des micronutriments en les effluant des entérocytes vers la lumière intestinale, voire les éliminer de la circulation sanguine vers la lumière intestinale. Ces nouvelles voies métaboliques sont en cours d’exploration.
Mieux comprendre l’ensemble de ces phénomènes est essentiel étant donné que certaines approches alimentaires ou thérapeutiques (visant à diminuer l’absorption du cholestérol par exemple) peuvent impacter négativement la biodisponibilité des micronutriments lipidiques.
Cette partie de notre travail est principalement réalisée en évaluant l’absorption des micronutriments lipidiques dans des modèles de cellules en culture (cellules intestinales humaines Caco2 TC7 modifiées ou non par la technologie CRISPR/ CAS9, cellules humaines HEK transfectées, etc.), puis validé in vivo.

Principales publications de ces dernières années
Mots clés : entérocyte, transporteur membranaire, absorption, efflux.

Facteurs génétiques et épigénétiques modulant la biodisponibilité et le métabolisme des micronutriments lipidiques

Charles Desmarchelier & Patrick Borel

Certaines variations génétiques ou épigénétiques dans les gènes codant pour les nombreuses protéines impliquées dans le transport et le métabolisme des micronutriments lipidiques peuvent moduler ces processus et donc conduire à des effets santé différents d’un individu à l’autre.
Nous avons ainsi récemment montré que des combinaisons de polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) sont associées à la variabilité de la biodisponibilité des vitamines D et E ainsi que de caroténoïdes (β-carotène, lutéine, lycopène).
Nous cherchons maintenant à étendre ces observations à d’autres micronutriments (cholestérol, vitamines hydrosolubles) ainsi qu’à identifier des SNPs impliqués dans la variabilité de leur dépôt tissulaire.
Nous cherchons de plus à caractériser l’impact de ces variations génétiques sur les effets santé des micronutriments lipidiques ou de leurs métabolites en mesurant la prévalence de pathologies (cancer, dyslipidémies, obésité) chez des participants porteurs ou non de certains de ces SNPs.
L’identification de ces variations permettra de proposer des recommandations nutritionnelles adaptées aux particularités génétiques de chaque individu afin d’optimiser les effets santé des micronutriments.
Cette partie de notre travail est réalisée par des analyses bio-informatiques de données issues d’études cliniques réalisées par notre équipe ou en collaboration avec des équipes internationales.

Principales publications de ces dernières années
Mots clés : polymorphismes génétiques, nutrition personnalisée, nutrigénétique, epigénétique, nutrition périnatale.

Rôle de l’intestin dans la régulation du métabolisme post-prandial des lipides et des micronutriments lipidiques et dans les mécanismes physiopathologiques de la dyslipidémie athérogène du patient insulino-résistant

René Valéro, Sophie Béliard & Marie Maraninchi

L’«épidémie» mondiale actuelle d’obésité, de diabète de type 2 et de syndrome métabolique représente un problème majeur de santé publique car elle s’accompagne notamment d’une augmentation des complications cardiovasculaires qui représentent la première cause de morbi-mortalité. Ces maladies, qui ont souvent en commun un terrain d’insulino-résistance, sont caractérisées par une dyslipidémie athérogène (DA) spécifique : hypertriglycéridémie, hyperlipidémie postprandiale, baisse du HDL-cholestérol et augmentation des LDL petites et denses. Le mécanisme physiopathologique principal de cette DA est l’accumulation sanguine des lipoprotéines riches en triglycérides (LRT) d’origine intestinale (chylomicrons) et hépatique (VLDL). Cette accumulation est secondaire à une hyperproduction des chylomicrons et des VLDL et à un défaut d’épuration des LRT. La surproduction des LRT intestinales est une composante nouvellement reconnue d'insulino-résistance. L’élévation sanguine à jeun et postprandiale de la concentration des LRT, qui est principalement due à l’augmentation de production des chylomicrons, est maintenant considérée comme un facteur de risque causal d’inflammation à bas bruit, de maladies cardiovasculaires et de mortalité totale.

Il apparaît maintenant que la production intestinale des chylomicrons et par conséquent la lipémie postprandiale est hautement régulée par de nombreux facteurs : les apports alimentaires lipidiques et non lipidiques, la matrice alimentaire, les acides gras libres circulants, les hormones, les variations génétiques, les rythmes circadiens, mais également les médicaments et la chirurgie bariatrique.

Notre objectif est de mieux comprendre les différents facteurs qui modulent l’absorption et le métabolisme postprandial des lipides et des micronutriments lipidiques. En particulier, nous essayons de comprendre quels sont les mécanismes physiopathologiques responsables de cette DA. Dans le cadre d’études cliniques et grâce à une méthode d’exploration cinétique du métabolisme des lipoprotéines avec utilisation d’isotopes stables, les récents travaux de notre équipe ont permis de rassembler des données innovantes sur les facteurs modulants la lipémie postprandiale et la DA. Nos résultats montrent des changements importants dans le métabolisme des LRT en relation avec l’amélioration de l’insulino-résistance et du profil lipidique après chirurgie bariatrique. Une récente publication nous a également permis de démontrer que les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique sur le profil lipidique étaient associés à une diminution et une redistribution lipoprotéique de l’apolipoprotéine C-III qui est un facteur clé de régulation du métabolisme des LRT. Enfin, des travaux en cours visent à mieux comprendre le lien entre statut en micronutriments lipidiques chez les patients obèses et défaut d’absorption notamment dû aux modifications d’expression des transporteurs de la membrane entérocytaire.
Le potentiel athérogène de ces LRT rend particulièrement nécessaire la compréhension des facteurs régulant leur production mais aussi des mécanismes de leur hyperproduction intestinale et de leur accumulation plasmatique dans les syndromes d’insulino-résistance afin de développer de nouveaux traitements ciblés sur l’entérocyte pour améliorer le statut en micronutriments lipidiques et le profil lipidique de ces patients et ainsi réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires.

Mots clés : intestin, insulino-résistance, lipoprotéines riches en tryglycérides (LRT), lipémie post-prandiale, étude cinétique du métabolisme des lipoprotéines, chirurgie bariatrique
Le transporteur de glucose GLUT4, homéostasie glucidique postprandiale et micronutriments lipidiques

Roland Govers

La prévalence du diabète de type 2 (DT2) est extrêmement élevée dans les sociétés modernes et continue d'augmenter à un rythme alarmant sur un plan mondial. Elle est associée à l'obésité, à une alimentation déséquilibrée et au manque d'exercice physique. Le diabète est devenu une cause majeure de maladies prématurées et de décès dans de nombreux pays, en particulier parce qu'il accroît le risque de maladies cardiovasculaires.

Le transporteur de glucose GLUT4, une molécule clé dans le DT2, permet la captation du glucose circulant, notamment dans la phase postprandiale, par les muscles et le tissu adipeux en réponse à l'insuline. Dans des conditions non stimulées (conditions basales, à jeun), GLUT4 est efficacement retenu à l'intérieur de la cellule dans des compartiments intracellulaires, par un mécanisme de rétention encore mal connu. En réponse à la stimulation insulinique postprandiale, GLUT4 est inséré à la membrane plasmique par une exocytose accrue et/ou par une rétention diminuée, permettant ainsi la captation cellulaire du glucose.

Les buts de notre recherche sont doubles. Tout d'abord, nous voulons comprendre in vitro le trafic intracellulaire de GLUT4 et ainsi établir comment il est altéré dans l'insulinorésistance, une condition associée au DT2, et s’il est sensible aux micronutriments, notamment ceux issus du repas. Pour cela, nous étudions dans des cellules résistantes ou non à l'insuline plusieurs paramètres du trafic de GLUT4, en particulier la rétention intracellulaire, la signalisation insulinique et la dynamique de GLUT4 dans des differents organelles intracellulaires. Nous étudions également l'implication d'espèces réactives d'oxygène (ROS), elles-même régulées par les micronutriments/ phytomicronutriments, dans le trafic intracellulaire de GLUT4 dans des conditions physiologiques et physiopathologiques.
Le deuxième aspect de notre recherche est plus translationnel: diverses approches sont utilisées pour découvrir de nouvelles façons de potentialiser le trafic de GLUT4 in vitro et in vivo. En particulier, nous visons à augmenter la présence de GLUT4 à la surface de la cellule en interférant avec la machinerie de rétention intracellulaire ou avec la signalisation insulinique. Pour cela, nous étudions les effets de différents composés de l'alimentation, dont des micronutriments/ phytomicronutriments. Notre but ultime est d'améliorer le maintien d'une homéostasie glucidique normale en prenant comme cible moléculaire le transporteur GLUT4.

L'ensemble de ces recherches permettra de mieux comprendre comment les apports alimentaires en micronutriments et phytomicronutriments peuvent moduler certaines complications délétères associées aux dérégulations de l’homéostasie glucidique postprandiale, notamment associées au DT2.

Principales publications de ces dernières années
 Mots-clés : Glut4, adipocyte