Nouvelles Cibles Moléculaires Endothéliales

Equipe 4

Responsables

Stéphane BURTEY

Marcel BLOT-CHABAUD

Composition de l’équipe

CD146

Marcel Blot-Chabaud

Le groupe CD146 s’intéresse au rôle de cette molécule et de sa forme soluble dans différentes pathologies liées à l’inflammation et l’angiogenèse.

Dans ce cadre, nous travaillons sur le rôle de CD146 soluble (CD146s) comme biomarqueur potentiel dans la sclérodermie. D’autre part, nous avons identifié un rôle de CD146s dans le développement vasculaire placentaire et l’invasion trophoblastique, suggérant son implication dans l’implantation embryonnaire. Ces résultats nous ont conduits à proposer CD146s comme biomarqueur en fécondation in vitro, permettant la sélection de l’embryon à implanter.

Nous avons également généré différents modèles de souris transgéniques afin d’étudier le rôle de CD146 dans l'athérosclérose. Nous avons pu montrer que CD146 était une protéine majeure dans la prévention de l’athérosclérose. Notre but est maintenant d’en faire une molécule thérapeutique en l’adressant de façon ciblée dans la plaque d’athérome.

Une autre partie de notre travail consiste à étudier le rôle de cette molécule dans le développement de la fibrose, en particulier de la fibrose cardiaque et rénale. Pour cela nous avons recours à différents modèles d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance rénale chronique ainsi qu’à des modèles de cellules endothéliales cardiaques et rénales en culture.

Enfin, nous étudions aussi le rôle de CD146/CD146s en cancérologie. Nous avons pu montrer que cette molécule était impliquée dans l’angiogenèse et la croissance tumorale mais aussi dans la dissémination métastatique. Pour lutter contre ces effets, nous avons générés différents anticorps monoclonaux à visée thérapeutiques, dont certains sont maintenant humanisés et testés dans des modèles précliniques de glioblastome ou de cancer du pancréas.

L’ensemble de ces travaux conduit à la production d’articles scientifiques mais aussi de brevets qui donnent ensuite des possibilités de contrats de Recherche et Développement avec l’industrie pharmaceutique.

Principales publications de ces dernières années

Mots-clés : Cancer, athérosclérose, sclérodemie, fibrose, anticorps thérapeutiques

[envira-gallery id="474"]

AhR

Stéphane Burtey

Le groupe AhR s’intéresse aux rôles des toxines urémiques indoliques, indoxyl sulfate (IS) et indolacetique acide (IAA) dans la genèse des complications cardiovasculaires de la maladie rénale chronique (MRC). Au cours de la dysfonction rénale, les indoles, de petites molécules dérivant du tryptophane alimentaire, s’accumulent en grande quantité en raison d’un défaut d’élimination par la sécrétion tubulaire. L’IS et l’IAA activent Aryl hydrocarbon receptor (AhR) et entraînent une augmentation de l’expression et de l’activité du facteur tissulaire (FT) au niveau des cellules endothéliales et des cellules mononuclées du sang. Cette augmentation est responsable d’une activation de la coagulation. AhR est activé au cours de la MRC chez l’homme et la souris.

Nous travaillons sur la compréhension des mécanismes moléculaires responsable de l’activation du FT par AhR dans la cellule endothéliale en flux. La fixation des indoles à AhR active la voie inflammatoire d’AhR via p38 et NF-kB. Nous avons identifié une approche thérapeutique modulant cette activation que nous validons actuellement dans un essai clinique chez l’homme.

Nous étudions in vivo chez la souris les mécanismes expliquant l’augmentation des risques thrombotique et hémorragique observés chez l’homme au cours de la MRC. Nous utilisons trois modèles de MRC et des souris invalidées pour l’expression d’AHR. L’activation de la coagulation existe pour des niveaux modérés d’insuffisance rénale alors que le risque hémorragique apparaît plus tardivement.

L’insuffisance rénale s’accompagne d’une activation de P-gp, via Ahr, qui diminue la biodisponibilité de nombreux médicaments, dont la ciclosporine. La MRC module la pharmacocinétique des médicaments dont l’élimination n’est pas rénale. Ces travaux ouvrent d’importantes perspectives pour comprendre la iatrogénie au cours de la MRC.

Enfin nous avons développé un nouvel axe qui s’intéresse à l’effet toxique des indoles sur la cellule musculaire striée. La baisse de la force musculaire est fréquente au cours de la MRC et a un impact important sur la qualité de vie des patients. Comprendre le rôle des indoles et d’AhR dans l’atteinte musculaire de la MRC permettra de proposer de nouvelles approches thérapeutiques centrées sur une plainte fréquente des patients, la fatigue.

Notre approche va du patient à la cellule en passant par le modèle animal et retour. Notre objectif est de proposer une médecine de précision au patient atteint d’une MRC pour réduire son risque cardiovasculaire.

Principales publications de ces dernières années

Mots-clés : Indoxyl sulfate, aryl hydrocarbon receptor, hémostase, cellule endothéliale, maladie rénale chronique

[envira-gallery id="476"]

Publications thème 1

Publications thème 2

Team 4

New endothelial molecular targets

Supervisors

Marcel BLOT-CHABAUD

Stéphane BURTEY

Team members

CD146

Marcel Blot-Chabaud

The CD146 group is interested in the role of this molecule and its soluble form in various pathologies linked to inflammation and angiogenesis.

In this context, we are working on the role of soluble CD146 (CD146s) as a potential biomarker in scleroderma. We have also identified a role for CD146s in placental vascular development and trophoblastic invasion, suggesting its involvement in embryonic implantation. These results led us to propose CD146s as a biomarker in in vitro fertilization, enabling selection of the embryo to be implanted.

We also generated different transgenic mouse models to study the role of CD146 in atherosclerosis. We were able to show that CD146 was a major protein in the prevention of atherosclerosis. Our aim is now to turn it into a therapeutic molecule by targeting it to the atherosclerotic plaque.

Another part of our work involves studying the role of this molecule in the development of fibrosis, in particular cardiac and renal fibrosis. To this end, we are using various models of myocardial infarction and chronic renal failure, as well as cultured cardiac and renal endothelial cells.

Finally, we are also studying the role of CD146/CD146s in oncology.We have shown that this molecule is involved in angiogenesis and tumor growth, but also in metastatic dissemination. To combat these effects, we have generated various monoclonal antibodies for therapeutic purposes, some of which have now been humanized and tested in preclinical models of glioblastoma and pancreatic cancer.

All this work leads to the production of scientific articles and patents, which in turn open up opportunities for R&D contracts with the pharmaceutical industry.

Previous publications

Keywords : Cancer, atherosclerosis, sclerodema, fibrosis, therapeutic antibodies

AhR

Stéphane Burtey

The AhR group is interested in the roles of the uremic toxins indole, indoxyl sulfate (IS) and indolacetic acid (IAA) in the genesis of cardiovascular complications in chronic kidney disease (CKD). During renal dysfunction, indoles, small molecules derived from dietary tryptophan, accumulate in large quantities due to defective elimination by tubular secretion. IS and IAA activate Aryl hydrocarbon receptor (AhR), leading to increased expression and activity of tissue factor (TF) in endothelial and mononuclear blood cells. This increase is responsible for activation of coagulation. AhR is activated during CKD in humans and mice.

We are working on understanding the molecular mechanisms responsible for FT activation by AhR in the flowing endothelial cell. Indole binding to AhR activates the AhR inflammatory pathway via p38 and NF-kB. We have identified a therapeutic approach modulating this activation, which we are currently validating in a human clinical trial.

We study in vivo at mouse mechanisms explaining increase risks thrombotic and hemorrhagic observed at man course MRC. We use three models of CKD and mice invalidated for AHR expression. Activation of coagulation occurs at moderate levels of renal failure, while the risk of bleeding appears later.

L'insuffisance rénale s accompagne d'une activation de P-gp, via Ahr, qui diminue la biodisponibilité de nombreux médicaments, dont la ciclosporine. CKD modulates the pharmacokinetics of non-renally eliminated drugs. This work opens up important prospects for understanding iatrogenesis during CKD.

Finally, we have developed a new line of research focusing on the toxic effect of indoles on striated muscle cells. Decreased muscle strength is common in CKD, and has a major impact on patients' quality of life. Understand the role of indoles and AhR in the muscular reach CKD will allow to propose new approaches therapeutics centered on frequent complaint patients, fatigue.

Our approach goes from the patient to the cell, via the animal model and back. Our aim is to offer patients with CKD precision medicine to reduce their cardiovascular risk.

Previous publications

Keywords : Indoxyl sulfate, aryl hydrocarbon receptor, hemostasis, endothelial cell, chronic kidney disease

Publications thème 1

Publications thème 2

Equipe 4