Team 2

Thrombosis platelets and vascular diseases

Supervisors

Franck PEIRETTI

Pierre MORANGE

Team members

Alessi Marie-Christine (PUPH, AP-HM, Amu)
Badens Catherine (PUPH, AP-HM, Amu)
Bonnet Jean-Louis (PUPH, AP-HM, Amu)
Cerino Mathieu (MCUPH, AP-HM, Amu)
Chambost Hervé (PUPH, AP-HM, Amu)
Cuisset Thomas (PUPH, AP-HM, Amu)
Desgrouas Camille (MCF, Amu)
Dutour Anne (PUPH, AP-HM, Amu)
Gaborit Bénédicte (PUPH, AP-HM, Amu)
Hezard Nathalie (PH, AP-HM)
Ibrahim-Kosta Manal (MCUPH, AP-HM, Amu)
Poggi Marjorie (MCF, Amu)
Sarlon Gabrielle (PUPH, AP-HM, Amu)
Saultier Paul (MCUPH, AP-HM, Amu)
Suchon Pierre (MCU-PH, AP-HM, Amu)
Thomas Grace (CR, Inserm)

New pathophysiologic pathways involved in thrombosis; from bedside to the bench

Pierre Morange

This topic aims to identify new pathophysiologic pathways involved in hemostasis and venous thrombosis (VT). We are using omic strategies in large patient cohorts. These cohorts are implemented with biobanks allowing the analysis of plasmatic and genetic markers. A pangenomic study allowed us to identify new genes associated with VT, genes that do not belong to the classical coagulation/fibrinolytic cascades, thus opening new paths to the discovery of new pathophysiologic pathways. Other omic approaches are ongoing in national and international networks.

Concerning the fundamental level, we are characterizing the newly discovered pathways and we are focusing our research on the role of unexplored transmembrane proteolysis in the regulation of hemostasis and thrombosis.

We are studying the CTL2 protein (choline transporter like protein-2) and its interaction with von Willebrand factor (VWF) in dynamic conditions but also using animal model of inflammation and thrombosis. This project is supported by a young researcher ANR grant. In parallel we have identified a protective role of the inflammatory molecule LIGHT (TNFSF14) during atherosclerosis and in the associated thrombotic complications. We are currently trying to decipher the molecular mechanisms involved by studying the role of LIGHT on the thrombogenicity of the atherosclerotic plaque and platelet reactivity.

We are interested in the proteases responsible for the cleavage of cell surface proteins. We are looking at different aspects of their regulation (synthesis, cellular trafficking, maturation, activation, membrane organization…) and also at the impact of their regulation on the cleavage of their substrate. We are also looking at the biologic and pathophysiologic consequences of these regulations. Thrombomodulin (TM) is a transmembrane protein, expressed at the vascular endothelial cell surface, that has antithrombotic properties. TM has been identified as a substrate of the intramembrane serine protease Rhomboid-like 2 (RHBDL2). We are studying the regulation of TM cleavage by RHBDL2 in the vascular endothelium and the consequences of this cleavage.

This work represents a unique opportunity to understand new mechanisms involved in thrombotic disorders in order to improve the diagnosis tools and therapies for patients suffering from TV.

KEYWORDS: THROMBOSIS, HEMOSTASIS, PHYSIOPATHOLOGY, PROTEOLYSIS, CTL2, thrombomodulin, TNFSF14/LIGHT

Platelets and vascular pathologies

Marie-Christine Alessi

Following damage to a blood vessel, platelets bind to the wall of the damaged vessel to prevent excessive blood loss. In pathological situations, they cause thrombosis, which can lead to a myocardial infarction or stroke. Since 2009, our team has been interested in the molecular mechanisms of platelet pathologies of genetic origin and aims to better understand these pathologies by identifying new genes at the origin of these pathologies, by improving our knowledge of platelet activation, by developing new exploration tools and by studying the role of proteolysis in platelet function. For the first time, we have identified RASGRP2 variants as an important cause of platelet dysfunction leading to severe bleeding, and the platelets of patients with RASGRP2 variants represent unique tools for the study of regulatory pathways for platelet activation. The study of these platelets has allowed us to identify an aggregation-inhibitory signaling pathway that is dependent on Protein Kinase C. We are working to characterize this pathway in order to identify new strategies for modulating platelet reactivity. In parallel, we have characterized the effects on platelet production of variants of the ETV6 and FLI1 genes encoding two transcription factors expressed by platelet precursor cells. Our work aims to further investigate the effects of these mutations by applying methods to study protein/DNA interaction and gene expression. BACE1 is the enzyme that cleaves the amyloid precursor peptide. BACE1 and some of its substrates are expressed in blood platelets. Platelet expression of BACE1 has been proposed as a marker for Alzheimer's disease but the role of BACE1 in platelet reactivity, and more broadly in platelet biology, has never been explored. The group proposes to evaluate the role of platelet BACE1 by studying the impact of its inhibition and/or absence on platelet aggregation and platelet half-life.

Main publications

Keywords: platelets, thrombopathies, thrombopenia, proteolysis, signaling

Ectopic fat and vascular risks

Anne Dutour & Bénédicte Gaborit

This research theme focuses on links between obesity, type 2 diabetes and cardiovascular risk through the study of ectopic fat deposits. These public health problems has reached pandemic
proportions, it is a priority to identify patients who will develop vascular complications, making the prognosis of these diseases all the more serious.

Our objectives are to develop non-invasive and relevant imaging tools to quantify ectopic fat in
severely obese patients. Indeed, the clinical examination is not very informative, and conventional paraclinical evaluations are often taken in default. We have already developed new methods to
quantify ectopic fat in obese subjects on MRI (epicardial fat volume, intra-organ triglyceride content, cardiac energy metabolism) and we are studying how to improve these methods using new technologies (high field MRI) in collaboration with CEMEREM and Dr. Bernard's CRMBM. We are also studying the morpho-functional, secretory characteristics of cardiac ectopic fat in order to identify new molecular bases of preferential fat accumulation at the cardiac and peri-coronary levels. Our hypothesis is to propose a paracrine effect of epicardial adipose tissue on adjacent tissues and we use in vivo models to better characterize the phenotype of this fat. Finally, we are involved in a European project aiming at identifying the specificity of diabetic cardiomyopathy through a multiomic
approach.

Another line of research focuses on the cardiovascular and microangiopathic safety of anti-diabetic treatments, with a particular focus on the impact of GLP-1 receptor agonists and sodium glucose transporter 2 inhibitors on ectopic fat deposits and vascular complications (heart disease, diabetic retinopathy, angiogenesis). We are working to identify circulating miRNAs and immune cells that characterize patients who will develop retinal and vascular complications, and we are developing translational approaches for personalized and precision medicine. Our goal is to develop new biomarkers of diabetic retinopathy in order to prevent this serious complication often responsible for blindness.

Main publications

KEYWORDS : EPICARDIAL ADIPOSE TISSUE, TYPE 2 DIABETES, OBESITY, CARDIOMYOPATHY, RETINOPATHY,
ECTOPIC FAT DEPOT, MAGNETIC RESONANCE IMAGING

[envira-gallery id="646"]

Publications theme 1

Publications theme 2

Publications theme 3

Equipe 2

Thrombose plaquettes et désordres vasculaires

Responsables

Marie-Christine Alessi

Pierre Morange

Composition de l’équipe

Nouvelles voies physiopathologiques de la thrombose, du translationnel au fondamental

Pierre Morange

Ce thème vise à identifier de nouvelles voies physiopathologiques de l’hémostase et de la thrombose veineuse (TV). Nous utilisons des stratégies omiques dans le cadre de larges cohortes de patients. A ces cohortessont adossées des biobanques permettant l'analyse de marqueurs plasmatiques et génétiques. La réalisation d’une étude pangénomique a permis d'identifier de nouveaux gènes associés au risque de TV, n'appartenant pas aux voies classiques ouvrant ainsi la voie à la découverte de nouvelles pistes physiopathologiques. D’autres approches omiques sont en cours dans le cadre de réseaux nationaux et internationaux.

Au plan fondamental nous caractérisons les nouvelles voies identifiées et focalisons notre recherche sur le rôle de protéolyses transmembranaires encore jamais explorées dans la régulation de l’hémostase et la thrombose.

Nous étudions la protéine CTL2 (choline transporter-like 2) et notamment son interaction avec le facteur willebrand en conditions dynamiques mais également grâce à des modèles d’inflammation et de thrombose in vivo. Ce projet est notamment soutenu par un programme jeune chercheur de l’ANR. Parallèlement, nous avons identifié le rôle protecteur de la molécule inflammatoire LIGHT (TNFSF14) dans le développement de l’athérosclérose et dans les complications thrombotiques qui y sont associés. Nous travaillons maintenant à déchiffrer les mécanismes moléculaires sous-jacents en étudiant le rôle de LIGHT sur la thrombogénicité des plaques d’athérome et la réactivité plaquettaire.

Nous nous intéressons aux protéases responsables des clivages des protéines exposées à la surface des cellules en étudiant différents aspects de leur régulation (synthèse, trafic cellulaire, maturation, activation, organisation membranaire...) et les impacts de leur régulation sur les clivages de leurs substrats. Une attention particulière est portée aux conséquences biologiques et physiopathologiques de ces régulations. La thrombomoduline (TM) est une protéine transmembranaire, exprimée à la surface des cellules endothéliales vasculaires, qui possède des propriétés antithrombotiques. La TM a été identifiée comme un substrat de la protéase à sérine intramembranaire Rhomboïde-like-2 (RHBDL2). Nous étudions la régulation du clivage de TM par RHBDL2 dans l'endothélium vasculaire et les conséquences de ce clivage.

L’ensemble de ces travaux représente une opportunité unique de comprendre de nouveaux mécanismes des maladies thrombotiques afin de pouvoir améliorer à terme nos moyens de diagnostic et de traitement des patients souffrant de TV

Mots clés: Thrombose, hémostase, physiopathologie, protéolyse, CTL2, Thrombomoduline TNFSF14/LIGHT

Plaquettes et pathologies vasculaires

Marie-Christine Alessi

A la suite d’une lésion d’un vaisseau sanguin, les plaquettes sanguines se lient à la paroi du vaisseau endommagé afin d'éviter une perte excessive de sang. En situation pathologique, elles sont à l’origine d’une thrombose pouvant entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Depuis 2009, notre équipe s’intéresse aux mécanismes moléculaires des pathologies plaquettaires d’origine génétique et vise à mieux comprendre ces pathologies en identifiant de nouveaux gènes à l’origine de ces pathologies, en améliorant nos connaissances sur l’activation des plaquettes, en développant de nouveaux outils d’exploration et en étudiant le rôle de la protéolyse dans les fonctions plaquettaires. Nous avons mis en évidence pour la première fois des variations de RASGRP2 comme cause importante de dysfonction plaquettaire conduisant à des saignements sévères.Les plaquettes des patients porteurs de variants de RASGRP2 représentent des outils uniques pour l’étude des voies de régulation de l’activation plaquettaire. L’étude de ces plaquettes nous a permis de mettre en évidence une voie de signalisation inhibitrice de l’agrégation qui est dépendante d’une Protéine kinase C. Nous travaillons à caractériser cette voie dans le but d’identifier de nouvelles stratégies de modulation de la réactivité plaquettaire. Parallèlement, nous avons caractérisé les effets sur la production plaquettaire de variants des gènes ETV6 et FLI1 codant pour deux facteurs de transcription exprimés par les cellules précurseurs des plaquettes. Notre travail vise à approfondir les effets de ces mutations en appliquant des méthodes d’étude de l’interaction protéines/ADN et de l’expression génique. BACE1 est l'enzyme qui clive le précurseur du peptide amyloide. BACE1 et certains de ses substrats sont exprimés dans les plaquettes sanguines. L'expression de BACE1 plaquettaire a été proposée comme un marqueur de la maladie d'Alzheimer mais le rôle de BACE1 dans la réactivité plaquettaire, et plus largement dans la biologie des plaquettes, n'a jamais été exploré. Le groupe propose d'évaluer le rôle de BACE1 plaquettaire en étudiant l'impact de son inhibition et/ou absence sur l'agrégation des plaquettes et sur la demi-vie plaquettaire.

Principales publications de ces dernières années

Mots clés: plaquettes, thrombopathies, thrombopénies, protéolyse, signalisation

Dépôts de graisse ectopique et complications vasculaires

Anne Dutour & Bénédicte Gaborit

Ce thème de recherche porte sur l’étude des liens entre obésité, diabète de type 2 et risque cardiovasculaire au travers de l’étude des dépôts de graisse ectopiques. En effet, face à ce problème de santé publique qui a atteint des chiffres pandémiques, il est prioritaire d’identifier les patients qui vont faire des complications vasculaires, faisant toute la gravité du pronostic de ces maladies.

Nos objectifs sont de développer des outils d’imagerie non invasifs et pertinents pour quantifier la graisse ectopique chez l’obèse sévère. En effet, l’examen clinique est peu informatif, et les évaluations paracliniques conventionnelles sont souvent prises à défaut. Nous avons déjà mis au point de nouvelles méthodes de quantification de la graisse ectopique chez le sujet obèse en IRM (volume de graisse épicardique, contenu en triglycérides intra-organe, métabolisme énergétique cardiaque) et nous étudions comment améliorer ces méthodes à l’aide de nouvelles technologies (IRM à haut champ) en collaboration avec le CEMEREM et le CRMBM du Dr Bernard. Nous étudions également les caractéristiques morpho-fonctionnelles, sécrétoires de la graisse ectopique cardiaque, afin d’identifier de nouvelles bases moléculaires de l’accumulation préférentielle de graisse au niveau cardiaque et péri-coronaire. Notre hypothèse consiste à proposer un effet paracrine du tissu adipeux épicardique sur les tissus adjacents et nous utilisons des modèles in vivo afin de mieux caractériser le phénotype de cette graisse. Enfin nous sommes associés à un projet européen ayant pour but d’identifier par une approche multiomique la spécificité de la cardiomyopathie diabétique.

Un autre axe de recherche porte sur la sécurité cardiovasculaire et microangiopathique des traitements antidiabétiques avec en particulier l’impact des agonistes du récepteur au GLP-1 et des inhibiteurs du sodium glucose transporteur 2 sur les dépôts de graisses ectopiques et sur les complications vasculaires (cardiopathie, rétinopathie diabétique, angiogénèse). Nous travaillons à identifier les miRNA circulants et les cellules immunitaires qui caractérisent les patients qui vont développer des complications rétiniennes et vasculaires, et nous développons des approches translationnelles pour faire de la médecine personnalisée et de précision. Notre but est de développer de nouveaux biomarqueurs de la rétinopathie diabétique, afin de prévenir cette complication grave souvent responsable de cécité.

Principales publications de ces dernières années

Mots-clés : tissu adipeux épicardique, diabète de type 2, obésité, cardiomyopathie, rétinopathie, dépôts de graisse ectopique, imagerie par résonance magnétique

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Publications thème 1

Publications thème 2

Publications thème 3

Team 2 – Thrombosis, platelets and vascular diseases

Team 2

Thrombosis platelets and vascular diseases

Team members

New pathophysiologic pathways involved in thrombosis; from bedside to the bench

KEYWORDS: THROMBOSIS, HEMOSTASIS, PHYSIOPATHOLOGY, PROTEOLYSIS, CTL2, thrombomodulin, TNFSF14/LIGHT

Platelets and vascular pathologies

Main publications

Keywords: platelets, thrombopathies, thrombopenia, proteolysis, signaling

Ectopic fat and vascular risks

Main publications

KEYWORDS : EPICARDIAL ADIPOSE TISSUE, TYPE 2 DIABETES, OBESITY, CARDIOMYOPATHY, RETINOPATHY,
ECTOPIC FAT DEPOT, MAGNETIC RESONANCE IMAGING

Equipe 2 – Thrombose, plaquettes et pathologies vasculaires

Equipe 2

Thrombose plaquettes et désordres vasculaires

Composition de l’équipe

Nouvelles voies physiopathologiques de la thrombose, du translationnel au fondamental

Mots clés: Thrombose, hémostase, physiopathologie, protéolyse, CTL2, Thrombomoduline TNFSF14/LIGHT

Plaquettes et pathologies vasculaires

Principales publications de ces dernières années

Mots clés: plaquettes, thrombopathies, thrombopénies, protéolyse, signalisation

Dépôts de graisse ectopique et complications vasculaires

Principales publications de ces dernières années

Mots-clés : tissu adipeux épicardique, diabète de type 2, obésité, cardiomyopathie, rétinopathie, dépôts de graisse ectopique, imagerie par résonance magnétique

Publications :

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